《万历十五年》的起笔就拿捏了历史的立体感，13世纪的马可波罗晚年将中华之地大物博传于欧洲，大量的欧洲人开始追求东方的物质财富，哥伦布远航发现新大陆，开辟了后来延续几个世纪的欧洲探险和殖民海外领地的大时代，并使美洲在数百年内被西班牙统治，而在1587年历史的走向开始了大幅度的变化，英国开始与西班牙海战并且战胜了西班牙的无敌舰队，日不落帝国雏形渐显，改变了后几个世纪的大殖民时代的帝国格局。

同年，在英国的船桨游梭在普利茅斯港外时，大明万历十五年也成了明朝的转折点。 当年，在明朝发生了若干为历史学家所易于忽视的事件，这些事件，表面看来虽似末端小节，但实质上却是以前发生大事的症结，也是将在以后掀起波澜的机缘。（此句引自《万历十五年》）泱泱大国在明神宗在位的48年里历经大起大落，从开创万历中兴到国本之争，帝国从强盛一步步走向衰亡。

一般史家认为的明朝灭亡之起点，如万历十年（1582年）张居正去世，万历二十年（1592年）援朝鲜之战，万历三十一年间的“妖书案”，接下来万历四十三年（1615年）起的“三大案”（梃击案、红丸案、移宫案），万历四十七年（1619年）的萨尔浒之败等。与这些年份相比，万历十五年（1587年）虽然有海瑞、戚继光的去世，但终究只是无足轻重的一年，也即如其英文版的书名：无关紧要的1587年（1587，A Year of No Significance）。

但黄仁宇提出与其他史学者不同的看法，指出此一年似是无重大动荡，实际上可能却是明朝发展至尽头而步向灭亡的一年。黄仁宇引用典籍，特别是《神宗实录》，就此年中发生的立储之争和一连串使万历帝感到大为不快的问题作分析，研究发生在万历帝身上的变化。

黄仁宇指出，虽然最后万历帝在种种问题上妥协，但他由此怠政三十三年，可能是他对抗无效之后，对文官集团的一种报复方式。由此可以理解，明朝的皇帝表面看是有其无限权力，但终归也要受到传统文化和文官集团的掣肘。

另外书中还提到海瑞、戚继光、李贽等人，也是受到传统文化的掣肘，而得不到有意义的发展。对海瑞，黄仁宇形容“他虽然被人仰慕，但没有人按照他的榜样办事，他的一生体现了一个有教养的读书人服务于公众而牺牲自我的精神，但这种精神的实际作用却至为微薄。”；对戚继光，黄仁宇评“戚继光的求实精神，表现于使革新不与传统距离过远。”；而对李贽，黄仁宇也评说李贽不过是反映明朝在儒家伦理文化趋于僵化下，思想界的苦闷和困局。