万历十年（1582年）7月9日（六月二十日）张居正病逝，享年五十八岁，赠上柱国，谥文忠（后均被褫夺）。张居正也是明代唯一生前就被授予太傅、太师的文官。

明朝后期的官员大都是读书人，每个人都满腹经纶，还有一肚子阴谋诡计。张居正他老练圆滑通透，为了实现自己的抱负不惜采取各种官场过手段，甚至有些时候不惜牺牲自己的名节。张居正能在权力漩涡中心的内阁中脱颖而出，是因为他谙熟官场法则和技巧。他运用从徐阶那里学来的韬光养晦之策，为上位进阶打下坚持基础；一旦得势，则抓住机会捞取政治资本。用了张居正当国十年，所揽之权，是神宗的大权，这是张居正效国的需要，但他的当权便是神宗的失位。在权力上，居正和神宗成为对立面。张居正的效忠国事，独握大权，

张居正的全面改革，旨在解决明朝两百余年发展中所积留下来的各种问题，以巩固明朝政权。但是改革触动了旧官僚、缙绅和既得利益者的利益，因此遭遇到了保守派的强烈对抗。再说，明朝逐渐走向衰落，不是他一人能扭转全坤的。万历十年（1582年），张居正积劳成疾，迅即病死，反对派立即群起攻讦。张居正成了改革的牺牲品，家产被抄没，家属或死于非命。此后，某些改革的成果虽然保留下来，而大部分已经废殆，就像一道光亮在明朝走向沉暮的历程中一现而逝，并不能遏止衰落的步履。给奄奄一息的大明王朝注入生机。这样一位内阁首辅，死后却落得满门被抄、全家流放的悲惨下场。除去皇帝压抑已久的逆反心理。

张居正的死亡，早有预感，掌政十年，心力交瘁，他迷恋权力，沉迷女色，欲望之强烈，张居正在“食色性也”的需求，高出常人许多倍，到了不能自拔的地步。张居正死后不过几十年，大明帝国开始坍塌。近代思想家、文学家、学者梁启超评价：“明代有种种特点，政治家只有一张居正！”这是对他在政治生涯最好的评价。