咸丰帝才三十一岁就病逝，其子载淳嗣位，改元为祺祥。肃顺被杀后，幼帝年仅八岁，由两宫太后垂帘听政，再度改元为同治。光阴似箭，转眼过了几年，同治已到了大婚年龄。到同治十年冬季，挑选了崇绮的女儿与风秀的女儿。崇绮的女儿已十九岁，风秀的女儿年只十四岁。慈禧因阿鲁特氏是咸丰皇帝遗命辅政的八大臣之一、后被赐死的郑亲王端华的外孙女，不愿让她做皇后，而拟选风秀的女儿富察氏。但表面上免不得要与慈安太后商量。慈安认为崇绮的女儿端庄谨默，德性最好，堪配中宫。慈禧心下不乐意但没表现出来，她说：“风女虽是年轻，闻她却很贤淑。”慈安道：“风秀的女儿太轻供，不宜选为皇后，只能当一个贵人。”这句话刺痛了贵人出身的慈禧，不免心存恨意，但又不好争辩，只好提议说让恭王奕诉参酌。不料恭王也主张选年长的为后。

同治帝大婚，册封崇绮女阿鲁特氏为皇后，并封风秀女富察氏为慧妃。这时皇帝已经成人，两宫太后撤帘归政。这本是慈安的主张，慈禧不便辩驳，又想同治帝是自己的亲生儿子，将来如有大政，总要禀白母后，暗中仍可揽权。当即随声附和，下了懿旨。慈禧私下唆使慧妃要她暗暗地使用柔媚手段，把同治的心窍迷恋起来，也就不怕皇后专权了。却不知同治和皇后异常亲密，因为皇后气度端凝，毫无半点轻浮模样，所以同治非常敬重她，夫妻两人常在宫中厮守。皇后熟读诗书，平日在宫中同治常和她淡论诗文，皇后也能对答如流。

同治十一年，同治帝亲掌国政，一年之内，倒也不敢疏怠，悉心办理。只是性格刚强，颇像慈禧太后。慈禧虽已归政，遇有军国大事，仍着内监密行查探，探悉以后，即传同治帝训伤，责他如何不来禀白。同治帝也是倔强，自思母后既已归政，为什么还来干涉?母后要他禀报，他却越加隐瞒，因此母子之间，反生意见。同治新婚燕尔，遵照旧例，便天天的同了皇后，每逢早晚，都到两宫皇太后前叩头请安。慈安静养深宫，凡事不去过问，且当同治帝进谒时候，总是和容悦色，并没有一丝怒意，慈安见着皇后，也很是钟爱，不像慈禧疾言厉色。同治帝因慈安太后和蔼可亲，所以常去省视，反把亲生母后撇之脑后。慈禧太后心中愈加不高兴，有时竟把皇后传入宫内，叫她从中劝谏。皇后虽是唯唯遵命，心中恰与皇帝意旨相合。花前月下，私语喂喝，竞将太后的话和盘托出，反而激起皇帝懊恼。背后言语总有疏虞，传到慈禧太后耳中，她索性迁怒皇后，恨之入骨。

慈禧非常喜欢听戏，她把外城戏班的角色召进宫来，称为供奉。慈安性情和蔼诚实，本是无可无不可的，便沾了慈禧太后的余润，得便也是听戏消遣。满清旧例，婆媳之间，礼节最繁，皇后也便时常陪侍左右。所演的戏多是男女偷情和奸杀淫乱一类，皇后的性情，原不是轻浮桃达，所以上演这种戏剧，便把脸对了墙壁，看也不看。

慈禧见她这般模样，便道：“这种戏演得很好。你怎么不看呢?”皇后道：“淫秽到这般地步，还值得一看吗？”慈禧对皇后更加恨了起来。有一天，皇后正侍着两宫太后看戏，同治无意中闯了进去，见过太后，皇后便微微地笑着，站起来迎接。慈禧便斥道：“见着皇上，应该好端端地迎驾，怎么放出狐媚手段，去迷惑圣心？”皇后无端受了一番训斥，难过地低首无语，同治见了便忍着气走了。慈安见皇后羞惭得无地自容，不觉疼怜起来，便搭讪着和皇后说了几句。直到戏散，皇后才然回到自己的寝宫，想起胸中积闷，放声大哭起来。

慈禧因同治和皇后打得火团一般地热，很替慧妃不平，便对同治说道：“皇上当知祖宗创业艰难，千万不要常至中宫，应当勤于政事，况且皇后不很贤慧，更未能熟谙礼节，比较起来，实在不如慧妃，皇上以后就该好好地对待慧妃才是。”同治当时听着，口里虽唯唯答允，心中却不以为然。回到自己的内宫，依旧不与慧妃亲近。慈禧又下谕给皇后道：“皇上初次亲政，国事为重，不可常宿中宫。”消息传到慈安那边，慈安心想慈禧下了此谕，未免有些蹊跷，本想让同治和皇后两人依旧撮合在一处，只因慈禧的谕上所凭藉的话，乃是国事为重，用了这种大帽子来压人，倒觉得无可措辞，也就只得隐着不说。

皇后遭了这种强迫的分离，精神上遭受的刺激，真是痛楚万分，天天早起遵守规例，仍须往两宫皇太后面前叩头请安。慧妃因为得了慈禧的宠幸，又眼见皇后已遭摒斥，心中十分得意。有时在慈禧宫中，和皇后相遇，她眼见慈禧对待皇后的模样，也便放出一种很鄙视的态度。慈禧私自嘱吩李莲英，待同治有时召幸妃嫉的时候，把慧妃背到御床。谁知同治见了慧妃，触起慈禧太后待皇后的心事，便理也不理地挨到天明。同治不能和皇后待在一处，想要召幸别的妃嫔，又因李莲英常把慧妃背来搪塞。同治的帷韩之私，实在毫无趣味可言。同治从此也不再召幸妃嫔。同治帝连日快快不悦，时常无端暴怒。内监便想出法子，带着同治帝私行，往民间采风观俗。其实就是到烟花巷嫖妓。

同治帝与太监周道英夜间出宫，穿过六街三市，到了南城一带。那里，一向是娼寮聚居的地方，花天酒地，醉生梦死。他微服出行，最怕碰见王公大臣。因此，凡是大的娱乐场所、大店铺、大饭馆都不敢去。他光顾的地方是天桥夜市场、韩家潭妓院以及冷僻街道的茶馆、酒店。当晚同治便与窑姐一宵恩爱，说不尽几许风流。春宵苦短，天未亮，就要回到乾清宫。同治仍照向来惯例，到前殿上朝，大臣们都没有丝毫察觉。

退朝回来，同治也仍到两宫太后处请安，两宫皇太后也是毫无察觉。从此以后，每天到了晚上，便到窑子中间嫖逛，仍然到天亮才回。时光一天天过去，转眼过了数月。日子渐久，同治胆子也渐渐大了，便不再教周道英跟着，独自走动起来，所认识的窑姐儿，也越来越多。楚馆秦楼的温柔滋味，与宫中大不相同，个个妖艳，眉挑目语，无非卖弄风骚，同治真愿此生长住于此温柔乡。翰林院侍读王庆祺是风月情场里的老手，同治与他时常切磋，而后君臣同嫖。不久又加上恭亲王的儿子载澄。载澄曾在宏德殿伴读，自小与同治帝相押。载澄是有名的纨绔子弟，一向把性命看得很轻，常常酒后发兴，只求眼前一时快乐，却不顾后来的情形，不惜重金，到处寻觅春药。同治近墨者黑，也时常服那春药以求一时之欢。日子久了，北京城里逐渐传遍了同治帝微服出游的事，只瞒着慈禧太后一人。

这天同治在街市闲逛，忽见一名二十来岁的少妇，打扮得十分明艳，那一双媚眼，更是和秋水般似的撩人心弦。那少妇抬头忽见同治站在面前，笑了一笑。同治逛窑子已是很久了，立马猜想到少妇绝不是良家妇女，便挨近少妇身边，少妇又回头对同治笑了一笑。同治虽是久经风月场的人，但受了少妇的媚态，却像失了魂魄似的。同治这时大着胆子，抢步上前，挨近她身边说：“姑娘奔跑太累，何不同去歇息?”少妇假装羞赧模样。同治便与少妇找了一家客店，谁知风流过后，同治染上了花柳病。同治在乾清宫，一觉醒来，觉得下体有些疼痛，起初却不在意。依然悄悄地溜出宫来，到花柳巷里消遣。但是这种风流毒疮，传染蔓延，非常迅速。遇到身体虚弱的人，更是来势凶猛，往往当天发作，立刻溃烂。也有人十来天不治而死，也有人月余不治而死的。

同治拼命在花月场中厮混，身体原很虚弱，现在又染得风流疮毒，这种疮毒便无孔不入地钻了进来，同治的风流地方又肿又痛。等到天明，身体又发起热来，宫监们去奏知两宫太后。不多时，太医已到，问起病情，同治便说偶然发些寒热罢了。太医们便斟酌开上药方，照方配药。隔了几天，同治满面起了疮。两宫太后见了大惊，却又以为同治是发了痘疹，召太医们人宫诊视。太医见了同治的模样，大吃一惊，心想这种模样，分明是梅毒发作，但认为皇帝哪有生此恶疾之理，听得两宫太后口口说是痘诊，只得开了痘疹的药方。同治躁怒：“我非患天花，何得以天花治！”太医奏道：“太后命也。”受了淫毒，起初还可支持，延长到十月，连头面上都发将出来。

宫廷里面，都称皇上患了天花。蕴毒愈深，受病愈重。十一月初，御体竟不能动弹，皇后前来看望，不敢闯进屋内，只得隔窗问候。慧妃正走向宫中来，听到皇后的声音，急回身走到慈禧太后宫里说：“皇上大病才有转机，见了皇后，怕又要糟踢了身子，再发起病来可不是玩的。”

皇后退出以后，不到多时，慈禧来了，便问道：“可有人来过?”小宫监不敢隐瞒，直说：“皇后娘娘来过一遭，隔窗说了几句话。”慈禧太后听着，也不出声。隔了一天，同治忽然又发起病，疮疥又红肿起来。慈禧太后见了大惊，立刻传旨把皇后叫来。皇后战战兢兢地来到乾清宫。慈禧照准皇后的脸打了几巴掌，直打得皇后脸青唇肿。慈禧太后叱道：“骚狐精！我打了你，你可心服吗？”皇后道：“老佛爷应当责打的，怎敢不服，只是奴才有何罪名？”慈禧道：“好个骚狐精，自己做的事，还敢躲赖吗?我先问你，皇上病到这般地步，你还是无耻妖媚，必想把皇上的命送掉了才肯罢休吗？”

皇后听着，才知道为了自己昨天问候的事情，便跪奏道：“奴昨天到此问候，因为老佛爷有旨在先，不敢进内，隔窗请了皇上圣安，立刻退出的，怎敢无耻妖媚，伏叩老佛爷圣鉴。”慈禧听了，哼哼地冷笑了儿声，斥道：“不打总不肯招。”说罢，便命李莲英把皇后拖去答责。同治在床上想挣起身来，跪求饶恕，只因病势很重，挣扎不起来，便伏枕叩头道：“老佛爷请息雷霆之怒，姑且饶她一次罢！”慈格见同治出来说情，便照准皇后的脸上，又是几下。慈禧十指上带着那金指甲，把皇后的面上抽出缕缕血痕。同治情急之下，晕倒在床上。慈禧这才罢手。同治帝从此卧病不起，日益恶化。同治心情悒郁，加上药不对症，不多久便下部溃烂，臭不可闻，面颊肿硬，牙浮口黏，头发统统脱落。十二月初五日，于养心殿东暖阁病死，终年十九岁。民间流传着一副对联：“不爱家鸡爱野鹜，可怜天子出天花。”皇后为自己渺茫的前程感到绝望，竟吞了金屑，经抢救没有死成，后来又绝食，到光绪元年二月二十日猝死在储秀宫，时年二十二岁。

关于同治的死至今有多种说法。至于“死于天花”之说，根据内廷李越鳗、翁同稣的笔记所载：“十一月穆宗生天花，偏体蒸灼。”徐艺圃撰《同治帝之死》也认为同治死于天花。清代档案《万岁爷进药用药底簿》，比较详细地记录了自同治十三年十月三十日下午得病，召御医李德立、庄守和入宫请脉起，直至十二月初五日夜同治病死，前后三十七个脉案、所开处方及配的一百零六服药的情况。据这份脉案的记载，同治是死于天花。同治帝的“脉案”，留到今天，确实有助于解决和澄清一些历史上存疑的问题，但脉案背后有更深的政治运作。“梅毒”二字，御医是不敢说的，也不敢按照梅毒来治，脉案上自然就不会记载。

清皇室对天花相当畏惧，顺治帝就曾颁布“避痘谕旨”，但他最终还是难逃天花之症，据说清政府后来选择了康熙的原因，就是因他已经出过痘，终生对天花免疫。同治贵为天子，他怎么可能没有接受过种痘呢?如果确实接受了种痘，天花就算不幸在他身上发生，他也应该具有一些抵抗力；不至于这样脆弱。中国民间有句俗话说：“生了孩子只一半，出了天花才算完全。”据记载“两宫太后俱在御榻上持烛令诸臣上前瞻仰”。照理说，天花是一种极强的传染病，满清人视之为毒蛇猛兽，但两宫太后与诸臣子竟然还敢上前瞻仰，这与清初宫廷恐怖避痘的措施大相径庭。其实这也是同治是否真得天花的一个疑点。

在大多数野史笔记里都记载同治死于梅毒的传闻。野史有时并非一定是不可信的、荒谬的，反而可以反映出正史的不足和矛盾之处，而发挥它的史料价值，或是提供给人们不同视角下所显现出来的历史图像。《清碑类钞》中认为同治死于梅毒。清朝初年，从顺治到雍正，颁布过几次诏令，采取过一些措施，禁止与取缔卖淫嫖宿。顺治八年，奉旨停止教坊女乐。雍正年间，又诏令废除官妓。但是过了不久，反而进一步地蔓延发展了起来。雍正之后的几代皇帝对于娟妓的活动也多听之任之，令虽行而禁不止，乾隆皇帝巡视江南时甚至亲自召幸过女伶昭容和雪如。

乾隆以后，娼妓盛兴，当时来华的日本人也有记载。《唐土名胜图》认为，古今风土变迁，最可玩味者，莫如戏楼与妓馆。其中的《东西青楼之图》，是在北京的灯市口之东一带，妓皆长袍盛妆，弹筝有酒，绣帘红烛，不同于今世所见。咸丰年间，北京的妓风大热，“胭脂石头胡同，家悬纱灯，门揭红帖，每过午，香车络绎，游客如云，呼酒送客之声，彻夜震耳，士大夫相习成风，恬不为怪，身败名裂，且有因此视官者。”乾隆都可以下江南嫖妓游玩，同治就近在北京风流也是有很大可能的。

另据当时外国人推测同治可能死于政治原因。1875年1月17日的《纽约时报》做了这样的猜测：“一些悲观失望的外交家很可能会推测，正如他们当两位日本天皇相继暴卒时他们所推测的那样，这次同治皇帝之死是真正在幕后执政的那些人所策划的，他们期望以此能推阻洋人修约的计划。同治皇帝没有自己的儿子，他把皇位留给了另一个未成年的继承人，大清帝国的实际统治权将因此再次落到摄政者的手里。”此文大意是同治之死是政治阴谋的结果。