刘备征战东吴，被陆逊火烧连营打败，退到奉节白帝城暂时驻扎下来，不久就病倒了。在病势沉重的时候，刘备派人去成都，把丞相诸葛亮等人请到白帝城来。

刘备让诸葛亮坐到床边，对他说：“我有了丞相，才有了今天的帝王事业，可是我的知识浅陋，没有听丞相的话自讨失败，想来又悔又恨。眼看我就要死了，太子刘禅软弱无能，我死后请丞相尽力辅佐少主。”刘备一边说一边把事先写好的遗嘱交给了诸葛亮。

“我一定尽我所能辅佐少主，不辜负主公的重托。”

公元223年4月24日，刘备去世了，十七岁的刘禅在成都继承了王位，改年号为建兴元年，加封诸葛亮为武乡侯，从此蜀汉政治上的一切大小事情都由诸葛亮决断。

联吴抗魏原本是诸葛亮的重要战略决策，可惜刘备一意孤行征战东吴，蜀吴联盟遭到破坏，诸葛亮考虑派人去和东吴修好，可一时又找不到合适的人。

一天邓芝来见诸葛亮说：“目前主上年幼，初登皇位民心未定，如果要完成统一大业，就应该抛弃旧怨和东吴联好，没有东部之忧咱们才能北上去进取中原，不知道丞相是怎样考虑的？”

诸葛亮一听邓芝的话十分高兴，觉得邓芝很有见解，而且邓芝正是完成这一使命的理想人选，他笑着对邓芝说：“我对这件事已经考虑很久了，可惜没有找到合适的人来担当联合东吴的使命，今天我可找到这个人啦！”

邓芝赶忙问这个人是谁，诸葛亮答道：“你既能明白联吴的好处，那一定能很好的完成这个使命。”他马上任命邓芝为出使东吴的使臣。

邓芝到了东吴求见孙权，由于魏国也派使者到了东吴，要孙权联魏攻蜀。孙权正犹豫不决，因此不肯接见邓芝，邓芝写信给孙权说：“我这次来不光是为了蜀国，也是为了吴国的利益啊。”孙权这才接见了邓芝。

邓芝给孙权分析了当下的形势说：“如果有长江做天险，蜀国有山川为屏障，两国和好互为唇齿，力量就大了，进可以兼并天下，退可以鼎足而立。如果东吴要和魏国联盟，就必然要向魏国屈服称臣，如果不听他的话，魏国就有借口讨伐东吴，那个时候蜀国也可以顺流而下，江南的广大地区就不会再是大王的了。”

孙权听邓芝说得有理，回答说：“嗯，我是愿意和蜀国和好的，只恐怕蜀主年轻懦弱，在魏国的压力下中途变卦，不能始终如一，既然先生这么说我就放心了。”从此吴、蜀又结成了抵抗曹魏的联盟。

邓芝在离开东吴的时候，遵照诸葛亮的意见，要求孙权放回张裔，这张裔本是成都人，很有学问办事果断，刘备攻进四川以后任命张裔为巴郡太守。不久益州豪强雍闿与孙权勾结，把张裔绑架到东吴，诸葛亮爱惜张裔的才能，让邓芝向孙权交涉，孙权同意放了张裔。

张裔到了成都，诸葛亮让他做参军，后来诸葛亮带兵北上进攻曹魏，还让张裔和蒋琬一起做丞相府的长史，代自己掌管蜀汉政事。由于人才选用得当，诸葛亮虽然常年在外征战，蜀汉内部仍然治理得很好。

提起蒋琬也有一段很有趣的故事。蒋琬在跟刘备入蜀以前，只是一个州衙门里善写文书的小吏，入蜀以后蒋琬做了广都县令。

有一次刘备因事到广都，看到蒋琬既不欢迎他又喝醉了酒，刘备非常生气，要判蒋琬死罪，幸亏诸葛亮很了解蒋琬，他对刘备说：“蒋琬有治理国家的才能，这一次是偶然的过失，他以安定百姓的生活为根本，踏踏实实为百姓办事，不能因为这件事判了死罪。”

刘备很尊重诸葛亮的意见，就免了蒋琬的死罪，可是仍然罢免了他的官职。蒋琬虽然被刘备贬官，诸葛亮却依然认定蒋琬是个人才，决定提拔重用。他任命蒋琬做了尚书郎，后来又提拔他和张裔一起代理丞相的职务。诸葛亮几次北伐，由于有蒋琬负责军队的给养，才没有后顾之忧。诸葛亮还写信给蜀后主刘禅，建议他自己死后由蒋琬来接替他的职务。

诸葛亮特别欣赏徐庶、董和两个人，他说：“人难免把自己心里的话都说出来，只有徐庶能做到知无不言言无不尽，董和与我共事七年，我办事有不周到的地方他就反复提出来要求重新考虑，如果大家能够学到徐庶的十分之一，又能像董和那样忠直勤恳，那么我的过失就会大大减少。”

由于诸葛亮能听取不同的意见，重视选拔人才，敢于不拘一格使用人才，使得蜀汉呈现出政通人和的好局面。